光绪二十六年（1900），光绪帝生日的那一天，加太子太保。是年，义和团事起，清廷一度利用之，并与洋人宣战。刘坤一和张之洞拒不执行“宣战上谕”，未经朝廷同意，与各国领事进行局部的外交活动，在上海与各国领事订立《东南互保章程》，主要内容有：（一）上海租界归各国共同保护；（二）长江及苏杭内地均归各省督抚保护，互不相扰。这一章程力图摆脱因义和团变乱而导致列强军力扩及东南半壁，维护了局部地区的和平。章程订立后，刘坤一派兵驻扎在徐州、皖北一带，与张之洞在境内张贴镇压叛乱的告示，防止义和团及其势力蔓延南下。两广总督李鸿章、山东巡抚袁世凯、闽浙总督许应揆也加入互保。
刘坤一的行为无疑是犯上作乱，有冒斩首抄家之险。他之所以敢这样做，首先是因为他是“为疆土计，非为外人计”，同时，他表示，如果洋人敢于侵犯他的辖地，他将誓死捍卫大清的尊严。其次，还与他得到英人的保证，支持东南互保有关。再次，他摸准了老佛爷的脾气，一旦不济，最终还得议和。宣战四个月后，西太后就下令停止围攻外国使馆，并派荣禄前往议和，刘坤一的罪责自然就不会深究了。