明清时期，今驻马店市分属汝宁府和南阳府，隶河南道。经过元末多年的战争，汝宁地区人口锐减，满目荒凉。明太祖下令把太湖流域和山西无地农民迁至豫南。当时汝宁府各县接收大批移民。[2] 1860年以平舆为中心爆发了陈大喜领导的捻军大起义。1900年为响应义和团的反帝斗争，确山、泌阳、遂平等地掀起了反洋教斗争，反抗帝国主义的宗教侵略。[2]

民国二年（1913年），汝宁府归属豫南道管辖．1918年豫南道改称为汝阳道。1927年废道，国民党设河南省行政第八区专员公署，驻汝南。5月15 日至17日，北伐军与奉系军阀在上蔡、西平展开激战，北伐军取得重大胜利；从此，北洋政府在河南的统治宣告终结。[2]