明朝嘉靖年间，随着人口增加和土地开发，潮州府潮阳县西境洋乌、Rong.png水、黄坑三都日渐殷实富足，但三都离县城一百七十余里，“势难遥制, 重以山寇屡扰”，巡按陈联芳、总督张臬等疏言“宜割三都设县治, 以便统驭, 取名曰普宁”。嘉靖四十二年正月丁未（1563年2月20日）明朝廷批准析潮阳县西境洋乌、Rong.png水、黄坑三都地域取“普遍宁谧”之意首建置普宁县。

始建于明代的普宁城隍庙
嘉靖四十四年（1565年）普宁首任知县赵钺到任，县衙初置于Rong.png水都贵屿南安、北林境内，并拢墙为城，作为临时城郭，辟进贤门、水门等六个城门，是为“贵屿城”。但因建县后“徭役供乞等项”陡增，朝廷缺乏对新县治的后续财政支援，县治城池迟迟未能修筑。隆庆六年（1572 年），巡按广东御史杨一桂疏请朝廷“捐内帑四五万金”解决普宁等新县经费, 但得到“修城不用帑金”的批示 。隆庆年间，时人倡移普宁县治于海宁故城千秋镇（今葵潭），未遂。万历三年（1575 年） , 方李七姓呈请移县治于黄坑都厚屿地区，并表示“愿舍二家地为县址”，“割居地立衙宇”，囿于经费，知县刘钝放弃了营建Rong.png水都贵屿的临时县治，于厚屿营建城垣，因地处洪山之南，故又称“洪阳城”。万历十三年（1585 年），潮州知府郭子章就厚屿新城池“遇水潦则泛溢成巨浸”，采纳了“厚屿当迁”之议, 并选定西北的安仁村（今梅塘东北）为县治新址，并由阮以临主持开工营建，因建城处“平衍高阜”，史称“大埔城”，但终未建成。万历十四年（1586年）县治迁于厚屿洪阳城垣。

明清

位于清代普宁城东的广东水师提督府第德安里正门
明嘉靖四十三年（1564年）三月，两万倭寇犯境，总兵俞大猷统领六万官兵于Rong.png水神山沟（今军埠镇）展开血战。万历十年洋乌、Rong.png水两都划归潮阳，时普宁县仅有黄坑一都。明崇祯十六年（1643年）十二月，普宁城郊村寨为朱晚等一众所占，时任普宁知县朱统鎙率兵出战，终战死，官兵退入城固守。顺治五年（1648） 清首任知县周一元到任后，普宁城遭黄鼎集结贵山都后山村李芳等众夜袭，并自此被其占据三年。清康熙十三年（1674）四月二十二日，潮州镇总兵刘进忠反清并派部将刘斌占据普宁城。同年七月，平南王尚可喜命其子之孝率兵讨刘进忠，进踞普宁以包围潮州。同时，南明延平郡王郑经出兵切断闽粤交通，迫使得刘进忠投降。康熙十四年，尚之孝为刘进忠所败再次退守普宁，并很快被迫退守惠州。康熙十六年六月普宁城方又归清廷统治。
雍正十年又割潮阳县Rong.png水一都、贵山都一半共五图，洋乌都尾段一图给普宁。咸丰四年（1854年）天地会陈娘康于石港山起事攻打潮阳城，五月北山许阿梅亦举事，并于六月十六日和二十二日至七月十五日两次围攻普宁县城，十一月在大坝圩打败潮州知府蒋立言官军，蒋立言败后自劾解任。咸丰六年（1856年），方耀于普宁城募集乡勇千余人，于同治二年（1863年）击败大成国兴王陈金缸，初显声名，此后方耀家族影响普宁乃至潮汕历史将近一个世纪。