军阀混战
1911年10月，革命军于武昌发动首义，同盟会方次石（普宁早期赴日留学生）于普宁起兵响应。1911年11月，同盟会员刘任臣率先领军入普宁城，但时潮汕各革命军互不统辖，造成“潮汕十三司令称雄”的军阀割据局面，而方芝庭则被县绅拥护掌理县政。十余天后，方次石以潮汕军政府名义另委赵涤云为民政长，但其到任后处处受官绅掣肘，被迫弃职。1912年4月，粤省副都督陈炯明派亲信陈觉民来任民政长（后改称知事），并大肆砍伐樟木，致使全普今日仅余一樟。1917年11月19日至22日，南军（广东护法军政府大元帅孙中山东征军）刘志陆部600人与北军（北洋政府段棋瑞对南方用兵）莫擎宇部1000多人在普宁城外的乌犁、鸣岗接战。
1921年4月，广东省颁令实行民选县长和选举县议会议员。8月4日开票，张五云以1500多票胜许雪夫的900多票当选普宁县长，并于12月1日莅职。1923年3月8日，李烈钧废民选县长，此后半年普宁政局动荡，4月至7月期间甚至每月一任县长。同年5月25日，普宁再次为陈炯明军所控制。1925年3月12日，蒋介石、何应钦、周恩来领导的国民革命军东征军黄埔军校教导第二团，在普宁城西的里湖打败陈炯明部林虎劲旅。1925年11月2日，东征军由里湖经安仁抵普宁城，周恩来在县商民大会演讲，筹措军饷。同年，师长何应钦任方芝庭为普宁县长。

国共争持
1923年12月，普宁县农民协会筹备会在流沙前蔡陈家祠成立，并于1926年2月于普宁城北郊的培风塔下成立农民自由市，当年12月成立农民自卫军。同年，中国共产党与中国国民党相继在普宁成立支部。1925年与1926年，农军两次围攻普宁城，陈魁亚等在大坝九江陈氏祖祠成立了中国第一个由中国共产党领导、通过武装斗争而建立的县级革命政权，并发布讨蒋宣言。1926年5月5日，杨直流率部攻陷农民自由市驻地。
1927年10月，“八一”南昌起义军南撤抵达流沙（今市城区），并于3日在流沙基督教堂侧厅举行军事指挥部会议。当日，起义军第十一军第二十四师于钟潭遭遇第四军第十一师陈济棠部突袭，全军溃散。1928年，彭湃率工农革命军第四师第十一团抵普宁，建立了大南山革命根据地。同年2月13日，普宁县苏维埃政府在陂沟村振声国民小学成立。1930年，中共东江特委机关从丰顺八乡山移驻大南山，东江军委和东江苏维埃政府也先后移到大南山根据地，使之成为东江革命根据地的中心。1932年3月12日，陈济棠军（第一集团军）独立二师张瑞贵部三个团兵力配合围剿大南山革命根据地。1935年5月底，中共东江特委书记李祟三被捕后叛变，中共东江特委组织机构至此停止活动。