六合历史悠久，根据考古和地质工作者、专家的发掘、考证，在距今约一万年前就有原始氏族村落。六合古称棠邑，东周灵王元年（前571年）置邑，是中国最早建城的城邑之一。隋开皇四年（584年）定名六合。六合襟江控淮，直通冀鲁，屏障南京，历来为兵家必争之地，无论南北纷争，还是东进西击，均是战争的交汇点。因此，地域隶属变迁，政区建置并分，随战争变化而变化，随区划调整而调整。春秋战国时期，棠邑的隶属关系先属楚、后属吴，再属越，至公元前334年复归于楚。秦嬴政二十六年（前221年）始置棠邑县，属九江郡。楚汉相争，棠邑属楚。东汉建武年属徐州广陵郡。历史上的六合县曾隶属过九江、临淮、广陵、淮平、齐、秦等郡，以及扬州府、应天府、江宁府、金陵道等。

民国元年（1912年），中华民国定都南京，六合县属江苏省，1934年六合县属江苏省第十行政督察区。抗日战争期间，六合县境内三方（共产党、国民党、日伪）政权辖区交错，变迁频繁。1948年3月，人民解放军南下进入六合县城，同年11月，六合县隶属皖北行政区滁县专区。1950年1月划归泰州专区。1952年划出六合县南部地区和大厂镇直属南京市领导。1952年11月，泰州专区改为扬州专区，六合仍属之。1956年2月，改属镇江专区，12月复属扬州专区。1958年6月，六合县属南京市管辖，1962年5月，复属扬州专区。1966年3月15日，六合、江浦、仪征、金湖、盱眙五县成立六合专区，专区所在地六合县六城镇。1971年撤销六合专区，六合县又划归扬州专区。1975年11月，六合又属南京市管辖。1973年9月，成立大厂区，1975年大厂区并入浦口区。1980年因扬子乙烯工程建设需要，大厂区从浦口区划出重新建立大厂区。2002年4月，经国务院批准，六合县与大厂区合并成立南京市六合区。全区辖10个街道、2个镇。（来源于六合官网）