薛城区古称薛国，因境内薛国故城而得名。

薛城，有4600年文字记载的历史，奚仲造车，饮誉华夏；夏商时期建立薛国；仲虺作国书，助汤灭夏；战国孟尝君，四君子留名；毛遂自荐，一马当先；叔孙通演礼，儒教初汉；匡衡凿壁，好学典范；临城劫车案，震惊中外；抗日战争以来，因铁道游击队而蜚声中外。四千年的文明传承，使得薛城人民重情、包容、好客，素以“豪爽”、“诚信”著称。

远在4000多年前，薛城境内就有人类聚居，属东夷族。东夷族的分支任奚氏源出于区境北部的薛河、蟠龙河一带，河北岸奚公山上有薛国始祖奚仲造车遗址和奚仲墓，山下有薛国旧都奚邑遗址。
夏商时期，任氏族立国于薛、邳一带，称薛国又称邳国。今薛城区境时为薛国腹地。春秋战国时期，薛国先后为列国交争，其间隶属于齐国的时间最长。齐相国田婴、田文曾先后受封于此，称薛公。田文在治薛期间，大规模地增筑薛城，使之成为周长二十八里，仅次于齐都临淄、曲阜的东方大城。薛国故城遗址在今滕州市官桥镇境内，薛国故城是全国文物终点保护单位。
北魏皇兴初年，临城置永兴县。《续山东考古录》考证：“永兴县城在滕州南七十里临城峄。”永兴县历经东魏至北齐废。永兴县废后，从隋至清末，在长达1300余年的时间里，薛城境内没再置过县级建制。其间，今薛城境区域西部属蕃县，蕃县后改称滕县。
抗日战争后期，于沛县、滕县边界游击区建立临城县。
1948年11月，临城全境解放，临城县人民政府迁驻临城镇。
1952年9月，临城县因与河北省临城县重名改称薛城县（滕州市官桥镇境内有全国重点文物保护单位“薛国故城”）。
1956年3月，薛城县撤销。
1962年6月，始建省辖枣庄市薛城区。
薛城区位于山东省南部，北与滕州市为邻，自东北向东南依次与山亭区、市中区、峄城区接壤，西与微山县毗连。
薛城区辖5个镇、2个街道，197个行政村、24个社区。全区总人口43.9万人。 总面积423.02平方公里。
薛城区历史悠久，人文景点众多：铁道游击队纪念公园、中陈郝瓷窑遗址、南方植物园、南常故城、老鸹山墓群、中陈郝桥、西仓桥、牛山孙氏宗祠、石榴山庄、杨峪风景区等。
薛城区的语言普遍还是中原官话蔡鲁片，俗���“枣普”。
薛城区气候属暖温带季风区大陆性气候，冬季盛行偏北风，气候寒冷干燥。春季偏南大风较多，若有较强冷空气南下，还会造成强降温或冷霜冻。夏季天气炎热，湿润多雨。秋季气温明显下降，降水骤减，多秋高气爽天气。境内多年年平均气温摄氏13.9℃，全年日照总时数2532.1小时，整个作物生长季3月至10月，总日照时数为1826.9小时，占全年日照时数的72.1%。
薛城境域的地质处于华北台鲁西隆起区南缘，构造形态北部平斜凹陷，东部凸起、凹陷并存，西部、南部均为凹陷，形成洪积、冲积平原。境内有东西走向的千山、圣土山两条山脉，名山有奚公山、圣土山、焦山、朝阳山、井字峪山等，最高山峰为南常乡境内的圣土山，海拔高度374.3米。
薛城区境内水系属淮河流域京杭大运河水系，河流多发源于区境东部山区，主要河流有蟠龙河、薛河、新薛河、周营大沙河、万章河、杨庄大沙河等，分别注入微山湖和大运河。京杭大运河从区西南边境流过，于沙沟镇潘家渡口经区境2公里。
薛城距济南机场250公里，距徐州机场67公里。京沪高速铁路、京沪铁路、枣临铁路、京台高速公路、枣临高速公路及店韩路、郯薛路、枣曹路、山官路等国省干道穿境而过，京沪高速铁路在薛城设有一级站点，从薛城到北京、上海仅需两个多小时。全区县乡公路里程为702.9公里，公路密度达每百平方公里166.2公里。京杭大运河上的重要码头、年吞吐量200万吨的枣庄（薛城）港现已投入使用，在150公里半径内，还有日照、连云港两个出海口。