武侯辅政

公元220年，东吴孙权破坏孙刘联盟，先是派人袭取了荆州三郡，与刘备讲和后再次背盟，趁关羽北上攻取襄樊之际，袭击荆州，杀害关羽。刘备为关羽报仇，亲自率军攻伐东吴。蜀汉军一路势如破竹，深入吴境，但随后陷入了长时间的僵持阶段，几个月后，东吴陆逊用火攻击败刘备，取得了夷陵之战的胜利。刘备败归永安，张南、冯习、程畿、沙摩柯等一干文武将领都在夷陵之战中阵亡，蜀汉损失惨重。
孙权得知刘备在永安没有回成都，非常害怕，于是主动与刘备讲和。公元223年（章武三年），刘备召诸葛亮至永安交待后事，而后病死。
刘禅继位后，令诸葛亮开府治事。诸葛亮于是派邓芝往东吴巩固蜀吴同盟，另一方面安抚百姓，制定礼仪、官职、法律等，将蜀汉上下治理的井井有条，国殷民富。
公元225年（建兴三年），诸葛亮亲自率军，深入南中，平定南中叛乱。任用了孟获等一些南蛮将领，又从中获取了大量资源，蜀汉的实际控制领土也得以扩张。
公元227年（建兴五年），诸葛亮驻军汉中，将汉中太守魏延纳入丞相府，并让镇东将军赵云转驻汉中，准备北伐事宜。
公元228年（建兴六年）至234年（建兴十二年），期间诸葛亮对魏发动五次进攻，虽颇有战果，但都以各种原因退还，未能完成“兴复汉室”的目标。