开县古属梁州之域。西周，属庸国。东周春秋时期，属巴国。

秦、汉属巴郡朐忍县地。东汉建安二十一年（216年），蜀先主划朐忍西部地置汉丰县，以汉土丰盛为名。属益州固陵郡。

南北朝，刘宋（420—479年）于汉丰境内增置巴渠、新浦共三县皆属巴东郡；西魏（535年）平蜀后改汉丰为永宁；北周天和元年（566年）分巴东郡置万安郡，领永宁（郡治）、万世（巴渠改名）二县；又理置周安郡，领西流（郡治）、新浦二县。天和四年（569年）移开州于新浦，后又移于永宁，辖永宁、万世、新浦、西流（新置）四县。

隋朝，开皇十八年（599年）改永宁为盛山县，改开州为万州。

唐朝，武德元年（618年）改万州为开州；贞观元年（627年）省西流县并入盛山县；广德元年（763年）改盛山县为开江县，开州辖开江、新浦、万岁（万世改名）三县。

宋代，庆历四年（1044年）省新浦入开江，万岁改名清水，时开州辖二县。

元朝，省县入州。

明朝，洪武六年（1373年）降州为县，开县之名自此始。因南河古称开江，州、县由此得名。

清代，属四川省川东道夔州府。

民国，1935年属四川省第九行政督察区。

华人民共和国成立后，开县属四川省辖。1997年3月重庆市划归为中央直辖后，开县始属重庆市所辖。