酉阳之地，古为《禹贡》梁、荆二州接壤之域。

春秋为巴、楚两国交界之地。

秦属黔中郡，汉为酉阳县地，三国属蜀汉，晋分属武陵郡及涪陵郡。

唐属务州、思州地。五代后，为当地氏族所据，称酉阳寨。

北宋属思州。南宋为冉氏土官地。

元为酉阳州治，后升为酉阳宣慰司。

明为酉阳宣抚司治。

清置酉阳直隶州。清雍正十三年（1735 年）“改土归流”，酉阳设直隶州，辖酉、秀、黔、彭四县。

民国二年（1913年）酉阳废州为县，属川东道。民国二十四年（1935年），属第八行政督察区。

中华人民共和国成立后，于1949年11月，设酉阳专区，辖酉、秀、黔三县。1952年9月，撤销酉阳专区，三县划归涪陵专区。1983年11月，成立酉阳土家族苗族自治县。1988年5月，划归黔江地区。2000年7月，黔江撤地区建区，酉阳自治县划归重庆市直辖。