灌南建县时间虽短，但境域历史非常悠久，建制沿革变化频繁。早在新石器时代，境内就有人类活动；战国时期灌南先后属鲁国、楚国；秦朝实行郡县制，灌南全境属朐县；汉时境内先属朐县，后设海西县，隶广陵郡。据《汉书》记载，西汉武帝太初四年（公元101年），刘彻曾下诏封李广利为“海西侯”，置海西候国。灌南全境为之领地，食邑8000户。征和三年（公元前90年），李广利降匈奴废侯，遂改置海西县，此为灌南境内最早的建县记载。灌南的一些文人雅士在呤诗作画题书落款时，喜自称为古海西人，当源出于此。

    20世纪70年代末期，灌南境内先后发现了“龙沟汉居民遗址”、“大庙汉墓群”和“古城头遗址”等多处汉居民文化遗址，表明灌南境内为古老的汉居民文化遗址的密集地区。1979年，在建设龙沟河闸工程时，民工们在拓宽加深河床挖土时，发现黑土层中尽是古砖瓦陶器。经省市文物管理部门专家考查鉴定，发现这里文化层厚达8米，总面积约120平方米，出土的丰富的陶器、陶片等文物多数为典型的汉代遗物，少数是战国晚期遗物。新安乡大庙村周围的九里十八墩汉墓葬，也出土了不少典型的汉代文物。新集乡城头村古城头遗址范围较大，距地面约2米左右，出土有东西排列的粮囤20多个，粪坑10多个，砖棺8个，还有木船、瓷枕、铜钱等汉代文物。另外，还有大圈乡中心墩出土了汉代的铜壶、盘口壶、陶壶、铁枪头、护心镜和玉镯，张店镇南闸村大墩出土了王莽时期的钱币等。

    三国时灌南境域属魏；两晋南北朝时政区时建时废，先从属南朝的宋，后相继为北朝的东魏、南朝的齐以及北周的领土；隋时境域属朐山县，隶属东海郡；唐代实行道、州、县制，朐山县隶属河南道海州；北宋时全境属淮南东路；南宋时曾割于金，后复归；元朝实行行省制，省下辖道、州、县，时境域朐山县，隶属河南江北行省淮东道海宁州；明清时境域北部属海州，南部属淮安府安东县；清朝后期，全境先属江南江宁布政使司，后属江苏省；民国和新中国初期，分属灌云县和涟水县。1958年，经国务院批准，从灌云县和涟水县划出部分区域设置灌南县，隶属于江苏省淮阴专区。灌南之得名，盖因地处灌河流域，且位于灌云县之南。1983年，江苏省实行市管县体制，灌南县隶属淮阴市；1996年7月，灌南县划归连云港市管辖