恩施土家族苗族自治州在春秋时属巴国，战国时属楚巫郡。从唐代至宋代，鄂西实行羁縻州县制，从元代至雍正十三年，鄂西实行土司制度。雍正十三年，鄂西实行“改土归流”，改土司制为流官制，设立施南府，辖六县。民国成立后，废除施南府，各县直属于省。民国4年，属荆州道。民国15年，改为施鹤道，辖七县。民国17年，改为鄂西行政区。民国21年，改为第七行政督察区，下辖八县。抗日战争爆发后，1938年湖北省政府迁入恩施。新中国成立后，成立了恩施专署，辖八县。1983年12月1日成立鄂西土家族苗族自治州，1993年4月4日改为恩施土家族苗族自治州。
1949年设恩施专区，专署驻恩施县。辖恩施、建始、巴东、鹤峰、宣恩、来凤、咸丰、利川等8县。 1970年恩施专区改称恩施地区，地区驻恩施县。辖恩施、建始、巴东、鹤峰、宣恩、来凤、咸丰、利川等8县。 1979年撤销来凤县，设立来凤土家族自治县。恩施地区辖7县、1自治县。 （摘自：《中华人民共和国政区沿革》（1949-1979）史为乐编）
1981年11月7日，国务院批准设立恩施市，以恩施县城关镇为其行政区域。
1983年8月19日，国务院批准撤销恩施地区，设立鄂西土家族苗族自治州。撤销鹤峰土家族自治县，设立鹤峰县。撤销来凤土家族自治县，设立来凤县。撤销恩施县，将恩施县的行政区域并入恩施市。12月1日自治州正式成立。
1986年5月27日，国务院批准撤销利川县，设立利川市。
1993年4月4日，国务院（国函[1993]36号）批准鄂西土家族苗族自治州更名为恩施土家族苗族自治州。
2001年与我国西部12个省、市、自治区及吉林延边朝鲜族自治州、湖南湘西土家族苗族自治州一起被列入国家西部大开发范围。
2001年，全州原设113个乡、镇、街道办事处，撤并25个，现变更为88个；原乡镇管辖的483个管理区，撤销451个，保留34个（其中新设2个管理区）。
2004年底，全州辖5个街道、37个镇、46个乡，个居委会、个村委会。2003年恩施州行政区划表