六一六兵变

然而，随着革命进程的推进，陈炯明与孙中山之间的矛盾逐渐凸显。1921年，已经有传闻说孙中山与陈炯明之间出现不和。陈炯明认为，孙中山此时就任非常大总统不合时，而且他并不赞成北伐，主张联省自治，建议把广东这个南方省份作为模式推广到全国，这与力主北伐统一全国的孙中山的主张有着极大差异，两人矛盾逐渐激化。1922年3月，孙中山撤销其粤军总司令、广东省长、内务总长职，只留陆军总长职，最终导致“六·一六”事件的发生，二人彻底决裂。
如今，关于对中国近代政治产生重大深远的“六·一六”事件发生的细节，各方说法不一。后代研究者一般认为，“六·一六”事件并不是突发的，其前因后果复杂而难以言喻。
1922年6月12日，孙中山举行记者招待会，不点名地指责陈炯明“反对北伐”；而陈炯明6月14日拘捕财政次长廖仲恺，矛盾基本公开化。
1922年6月16日凌晨两点，孙中山得到粤军通知，粤军部队将攻击粤秀楼，情势危急。宋庆龄顾全大局，临危不惧，认为若同孙中山一同行动易被发现。坚持留下来掩护孙中山秘密撤离。孙中山不得已才答应先行，只身逃出。孙中山两次避过叛军耳目，终于到达黄埔永丰舰（即后来的中山舰）上。孙中山离开半小时后，炮声四起，陈炯明部队开始向粤秀楼发起进攻，有士兵还大喊：“打死孙文！打死孙文！”
“六·一六”兵变之后，孙中山离开广州到上海，此后，他接受了中国共产党和苏俄的帮助，提出“联俄、联共、扶助农工”的三大政策。一直到孙中山逝世前，经常有人在中间调停，希望他和陈炯明二人能够和好。孙中山要求陈炯明写悔过书，而陈炯明坚决不写，终于没有再走到一起。
孙中山与陈炯明决裂，还有一个意外的结果，那就是客观上成了蒋介石政治生涯的一个转折点。他在事件发生后不久，辗转登上孙中山所在的永丰舰，在国民党中的地位得到迅速上升，奠定了日后他在国民革命中的政治地位。

禁赌政策

在政治生涯中，陈炯明以严禁烟赌、主张地方自治而著称。从他任广东谘议局议员的诸多提案中可以大略看出，陈炯明希望政治改革是“改良的”而不是“革命的”，是“由下而上的”而不是“由上而下的”。他的政治主张在《建设方略》和《中国统一刍议》二书中有完整的表述。“联省自治”一直是陈炯明坚持的主张，他认为中国广土众民，只能实行分权自治，才可养成“民治精神”，建设民主。1922年与孙中山决裂后，他对章炳麟说：然为国努力，无论在位在野，务达此制（指自治省联邦制）而后已。 从作为议员提出禁赌议案时起，一直到后来出任广东都督及省长，陈炯明都把禁赌作为一项重要工作来做。赌博的恶习由来已久，但清政府把赌税当作财政收入的一个重要来源，所以才会屡禁不止。禁赌无疑要砸掉成千上万大小赌商的饭碗，要截断官府一条每年几百万两的滚滚财源，所以，从一开始陈炯明就面临着不小的压力。不过，陈炯明做得非常决绝，主张以雷霆手段，定期一律禁绝，不留任何余地，才能收效。
1920年12月1日禁赌章程生效后，广州市面几乎没有一家赌博。为此，广州学界发起为陈炯明铸铜像，以纪念禁赌的成功。1921年广州建桥，取名陈公禁赌纪念桥，镌禁赌经过事迹于桥边石柱。可见当时陈炯明的禁赌行为深得人心。
尽管在政治上仍存有争议，但在私生活及操守方面，陈炯明与人们通常理解的军阀作风完全不同。他不仅颇有文采，而且廉洁自持，不蓄私财，在生活方面也相当严谨，自己还以不二色感到自豪。
陈炯明后来避居香港。“九一八”事变后，日本人企图拉他下水，他则反过来要求日人归还东三省。日人拉拢不成，仍赠他8万元支票，陈炯明在支票上打叉退还。其后，他派代表参与将美洲洪门致公堂改组为中国致公党，与中国共产党合作抗日，直至今日都是参政党之一。
1933年，陈炯明在贫困中病死于香港，竟然要用其母所备的棺木。一个曾经显赫一时的地方军政长官，结局如此凄惨，这是非常罕见的。

相关运动

1920年代初，彭湃发起了海陆丰农民运动，陈炯明最初对该运动抱持宽容与支持之态，并试图说服彭湃为其服务。1925年6月第一次东征后的黄埔军校革命军暂离开海丰，因彭湃和海陆丰农会积极参加及配合东征军，陈炯明部重占海丰后对农会进行了报复，并毁了彭家。另有观点，如殷丽萍认为陈是受当地地主豪绅压力而开始反对农民运动。

人物影响

1920年11月陈炯明回到广东，就开始筹划重组军政府，团结西南，建立十二省联省政府的初步计划。他的最初目标是将广东建设为模范省。
县级自治

在地方自治上，政府颁布“暂行县自治条例”，“暂行县长选举条例”和“暂行县议会议员选举条例”。条例规定，县级政府具有地方部分事务的决策权，而条例未规定者归省政府管理。县议会议员有限期，县政府受省政府监督。
民选县长由县民直接选举县长侯选人三名，再由省长择一委任，这是为了避免部分地方恶势力干扰选举。舞弊违法的问题则交由省法院处理。当时番禺县的县长选举，两次被法院否决。县级议员方面，每个县的议员名额由本县居民数量计算。
司法独立

陈炯明将地方法院分为数级，分别为地方审检厅、一等地方法庭、二等地方法庭、三等地方法庭。同时他严禁自己的部队未经司令部允许将犯人就地枪决。
禁赌禁烟

陈主政广东，就马上禁赌禁烟。并在广州东校场公开销毁十四万两，价值四十万元的鸦片烟。
裁兵减政

陈一方面裁减广东驻军，另一方面着手裁减政府人员。与此同时，孙中山却扩充自己的嫡系部队。
制定省宪

1921年初，广东省议会选出省宪起草委员会进行起草省宪。同年12月19日，正式通过“广东省宪法草案”。这比湖南与浙江两省的省宪晚几个月。广东省宪规定比较简单，起草主任黄毅与湘浙两省宪的起草人，中华民国约法起草人之一王正廷有密切联络。
经济

陈炯明在任期间，广州市的正式建市，由其主导进行，建立立法、行政、财政、审计等机构。他又下令兴建公路，公家兴办实业，扶持民间企业。

教育

陈炯明曾在惠州府和梅州、揭阳等地兴办免费的公立学校。
在广东省主政期间，陈对教育系统所做的工作包括以下几点:
改组教育系统架构，请陈独秀任省教育委员长；
提高教育经费在政府开支中的占比；普及教育。

政策成效

由于陈在广东掌权时间太短，很多政策措施还没有机会实现，便在孙中山完全掌权后消失殆尽。