涉足赌界
  1961年10月，霍英东与何鸿燊、叶德利及叶汉合组财团，以316.7万元在澳门夺得赌牌，并在1962年元旦开设首间赌场新花园娱乐场，同年澳门旅游娱乐有限公司正式注册，他同时成为澳娱最大股东，多年来雄霸澳门赌业。
  澳娱的股权分布，外界所知不多，霍英东亦曾承认公司股份的很复杂。他忆述澳娱成立时，股东包括何鸿燊、叶汉、新马师曾和叶德利等，但他直指澳娱帐目无人说得清，过去亦有分红不均的情形。其中澳娱每年净赚10多亿元，占三分一股权的霍英东却只分得1亿。2001年，澳娱另一名股东何婉琪传出欠债事件，及后更因何婉琪欲将旗下澳娱股权转到儿子麦舜铭名下，引发与何鸿燊就澳娱派息政策展开骂战及法律。
  在股东内閧之际，霍英东2002年4月1日宣布把他在澳娱的27.7%股权（共22,654股）全数捐赠同年6月28日成立的澳门霍英东基金会，另再捐赠2,000万元澳门币至其中，估计基金管有资产达60至100亿元。但是，当时只有何鸿燊表示有意收购他手上的股份，双方仍未能就价钱问题作出结论。霍指出自己“四十年没看过赌场盘数，二十年没去过澳门”，创办澳娱只想行善而非牟利。
在放弃股权时，霍英东对何鸿燊的批评亦引起外界猜测两人不和。霍英东在基金会成立时曾发表演说，批评何鸿燊好胜：“1962年向他借40万元，争夺澳门赌权。”他又翻旧帐指1967年遭英美政府封杀时，尖沙咀星光行被断水、断电及断电话线，结果何鸿燊把原本值30亿元的大楼，以3,000万元“贱售”。何鸿燊后来说：“几十年朋友，他开玩笑，讲讲故事而已，我晚晚都唔输得（不可以输）。”

与英美交恶
  霍英东虽然在英国殖民地的香港出生，但与英国和盟友美国都一直处于敌对关系。1950年代韩战爆发，英美根据联合国决议，对中国实施禁运。“凡是一个士兵可以利用的东西不许运往共产党中国。”美国商务部的官员这样说道。而在日本、台湾再到东南亚的包围圈中，香港和澳门是最后的缺口。香港当局严格执行着“全面禁运”的要求。当时的香港报纸上，经常可以看到英国海军“开枪追击走私船只”的报道。
  在接下来的近三年时间里，霍英东不仅承担了在港澳和中国间运输军用物资的主要任务，他还组织了精密的侦察队伍，监控香港港当局的缉私艇的动向；他的船队每天半夜都从英国海军的军舰旁悄悄绕过，驶向公海；而为了摆脱当局的监视，他甚至一天之内换了三个不同的地点，作为整个运输系统的“指挥部”。 霍英东提供大量战略物资给中共，帮助中共抗美援朝，惹来英美政府的不满，并且因此一直受到殖民地香港政府的非难，但也因此受到了中共的信任，后来荣居全国政协副主席，被誉为“红顶巨贾”。
  霍英东与何鸿燊、何添、关明及钟明辉等人合组九龙置业公司于1962年开始在尖沙咀兴建星光行（当时称为九龙商业大厦），但星光行落成招租时，当时美国驻港领事将星光行列入“黑名单”，明确宣布所有星光行的租客都不能买卖美国货。就算星光行的租户向当时由英资大东电报局控制的香港电话公司申请电话线时，也遭到刁难，指“星光行的租户申请电话线可能遥遥无期”。结果大部份租户连按金都不要就走了。最后，霍在星光行承租乏人问津的情况中，被迫将星光行出售置地公司。
  另外，香港政府在1960年代末期，推出葵涌一、二、三、四号四个货柜码头项目，霍英东个人独力投得最大的一号码头，但港府却无理要求霍担保每年至少要有20万个货柜在码头停泊，而当时全港的货柜箱总数都没有20万个，霍英东找船王董浩云（香港前任行政长官董建华父亲）商量后，认为没有把握，最后只好放弃。一号码头最后由英资太古集团的现代货箱码头有限公司承办。

大陆从商
  霍英东会议上演讲，自称是“第一批响应返回祖国发展旅游事业兴建宾馆”。1983年2月6日，考虑过北京或上海后，霍英东的白天鹅宾馆正式在广州开业，成为改革“样板”，开业初造成轰动，连当时领导人邓小平也被吸引。
  有中国传媒报道，邓小平曾三度到访白天鹅，1984年1月31日的行程包括参观总统套房，及到酒店内的丝绸之路餐厅进餐；1985年的2月19日是农历大除夕，邓小平更在酒店内发表拜年讲话；4日后（同年2月23日）邓再到酒店，并自掏腰包买面包，边吃面包边说：等他回到上海时，就会宣布再开放沿海14个城市。当时在场的霍英东说，一个小小的面包，就能使邓小平有这么大的启发，促进中国改革开放。
  霍英东更提出自行设计、施工及管理，当年投资额达5000万美元，由霍的维昌发展有限公司与广东省旅游局签订协议，以中外合作的方式，经营期为15年，到97年再将协议延长至2003年。

政界发展
  于1980年8月25日政协第五届全国委员会常务委员会中被选为全国政协委员，1988年当选为第七届全国人大常委会委员，1989年六四事件后第三天，他与另外19名港澳人士发表联合公开声明，谴责北京屠城、并哀悼死难者，但1993年3月27日政协第八届全国委员会第一次会议当选为全国政协副主席，成为首位挤身中国国家领导人的香港人。1996年及2000年两次旗帜鲜明支持董建华任香港行政长官，但随着董建华下台，霍英东亦淡出政坛并因年纪问题，鲜有公开露面。