春秋战国时期，梓潼属蜀国领地。

秦王朝开始在蜀地实行郡县制，置蜀郡，划蜀地为三十一县，梓潼县始置，隶属秦国蜀郡。

西汉高祖五年（公元前202年）派遣将军林挚平定巴蜀，汉承秦制，仍实行郡县制。

东汉建武元年（公元25年），公孙述据蜀，建“大成”国，又改子同郡为就都郡。

蜀汉炎兴元年（公元263年），曹魏遣大将军钟会、邓艾伐蜀，后主刘禅献城投降。魏灭蜀后，将蜀国划分为梁、益二州，梓潼郡仍置，隶属魏国梁州（州治今陕西汉中），仍分领蜀汉时所属七县。

汉兴元年（公元338年）李寿接皇帝位后，改国号为“汉”，梓潼县仍置，仍隶属大汉梓潼郡（郡治涪城县）。置于梓潼水尾的万安县（县治今梓潼县仙峰乡），亦徙移至潺亭（今罗江县）。

东晋永和三年（公元347年），晋穆帝司马聘遣征西大将军桓温代蜀，成汉战败，成汉王李势献城归顺，成汉所辖梁、益二州又入东晋版图。永和四年（公元348元），梓潼县奉谕割西北地区（今许州、仙峰、双板及江油市重华、文胜、厚坝、马阁、二郎庙、青林口、雁门坝诸地）置北阴平郡和阴平县（郡、县治同治今江油市河口坝镇之阴平坝）。梓潼县仍置，隶属梁州梓潼郡（郡治涪城县）。

南北朝时期，东晋元熙二年（公元420年），太尉、晋王刘裕迫晋恭帝司马德文退位。刘裕接皇帝位后，改“晋”为“宋”，史称刘宋。梓潼县仍置，隶属梁州梓潼郡（郡治涪，即今绵阳市）。