汉武帝又命李广利于太初元年（前104年）、三年两伐西汉同匈奴的战争和张骞出使西域[11]

大宛（在今中亚费尔干纳盆地），使西域的许多城国相继臣服于汉。前102年，汉军攻破大宛城（今费尔干纳），汉朝在西域各国中的威望大增。前101年，汉朝在在天山南部的轮台、渠犁等地驻兵数百人进行屯田，并设“使者校尉”地方官员统领之，后“使者校尉”改称“护鄯善以西使者”。[10]

公元前60年，西汉中央政权在乌垒城（今轮台县境内）设立了“西域都护府”，新疆正式成为中国领土的一部分。[2] 以后，或为官、或从军、或经商，进入新疆的汉人连续不断。[5]

因匈奴内争，其主管西域的日逐王先贤掸率万余众降汉，汉使护鄯善以西使者郑吉迎之，匈奴在西域的统治力量随之瓦解。于是汉廷使护鄯善以西南道诸地的郑吉“并护（车师以西）北道，故号曰都护”。西域都护是西汉政府在西域设置的最高军政机构，治乌垒城（今新疆轮台东北），“镇抚诸国，诛伐怀集之”，并“督察乌孙（在今新疆伊犁河流域）、康居（在今哈萨克斯坦境内巴尔喀什湖与咸海之间）诸外国动静，有变以闻，可安辑安辑之，可击击之”。[