1913年废府、州、厅置县，今境有大定、黔西、威宁、毕节、平远5县，隶贵西道，道衙署驻毕节。[2] 1914年改平远县为织金县。1935年6月于毕节设第四行政督察区，领毕节、水城、威宁、大定、黔西5县。1937年划织金县入第四行政督察区。1941年析黔西县东北部置金沙县；析大定县西部5区及织金县西部地置纳雍县。1942年析威宁县东部赫章、可乐、野马川、财神堂4区置赫章县。1950年置毕节专区，辖毕节、大定、金沙、黔西、织金、纳雍、威宁、赫章、水城9县。

1954年改威宁县为彝族回族苗族自治区。1955年改威宁彝族回族苗族自治区为彝族回族苗族自治县。1958年改大定为大方县。1966年析水城县大河等10公社置水城特区，属西南煤炭建设指挥部。1970年划水城县归六盘水地区。毕节专区改称毕节地区。辖毕节、大方、黔西、金沙、织金、纳雍、赫章7县和威宁彝族回族苗族自治县。

1988年6月，经国务院批准建立毕节“开发扶贫、生态建设”试验区。1992——1993年建镇并乡撤区后，全地区撤销原县与乡之间的89个区镇建制，改原736个乡镇为250个乡（镇、办事处），其中：97个镇，147个乡，6个街道办事处。1994年毕节县撒县设市（县级），乡（镇、办事处）未作调整。1995年金沙县撤销岚头乡，设立岚头镇。至此，毕节地区辖98个镇，146个乡，6个办事处。

2011年，国务院批准撤销毕节地区设立地级毕节市。毕节市设立七星关区，以原县级毕节市的行政区域为七星关区的行政区域。毕节市辖大方县、黔西县、金沙县、织金县、纳雍县、赫章县、威宁彝族回族苗族自治县和新设立的七星关区。